رویکردی جدید در انتخاب کاندیدا های دارویی ضد سرطان مبتنی بر روشهای کمومتریکس از قبیل آنالیزهای QSAR/QSPR

نوع: Type: پایان نامه

مقطع: Segment: دکتری

عنوان: Title: رویکردی جدید در انتخاب کاندیدا های دارویی ضد سرطان مبتنی بر روشهای کمومتریکس از قبیل آنالیزهای QSAR/QSPR

ارائه دهنده: Provider: فریدون صادقی

اساتید راهنما: Supervisors: پروفسور عباس افخمی

اساتید مشاور: Advisory Professors: پروفسور طیبه مدرکیان

اساتید ممتحن یا داور: Examining professors or referees: دکتر مهدی هاشمی از دانشگاه بوعلی سینا - پروفسور جهانبخش قاسمی از دانشگاه تهران و پروفسور بهرام همتی نژاد از دانشگاه شیراز

زمان و تاریخ ارائه: Time and date of presentation: شنبه ۱۷ مهر ۱۴۰۰ ساعت ۱۰.۰۰ صبح

مکان ارائه: Place of presentation: آمفی تئاتر پروفسور اردشیر خزائی

چکیده: Abstract: در بخش اول این رساله، یک مطالعه جامع روی مشتقات آنتراسیکلین انجام شد. این ترکیبات آنزیم توپوایزومراز II را که تسهیل کننده تکثیر سلول های سرطانی است، مهار میکنند. روابط کمی ساختار-فعالیت (QSAR) روی ماکزیمم غلظتی از مهارکننده ها که در آن ۵۰ درصد بافت تومور از بین میرود۵۰IC، توسعه یافت. ژنتیک الگوریتم (GA)جهت استخراج دسکریپتورها به کار رفت. رگرسیون خطی چند متغیره مبتنی بر GA برقرار شد. پایداری بالا و قدرت مدل توسط ارزیابی تقاطعی از نوع گذاشتن یکی در بیرون (LOO-CV)، تصادفی کردنY (Y-randomization) و مجموعه تستی خارجی مورد ارزیابی قرار گرفت. این مدل به ۲۹ آنالوگ دیگر با مشاهدات تجربی کمی یا کیفی برون تنی تعمیم یافت و ۵۰pIC آنها محاسبه شد. توافق خوب میان مشاهدات تجربی و ۵۰pIC محاسبه شده، نشان داد که مدل معتبر است. همچنین این نتیجه نشان می دهد که در این آنالوگ ها احتمالاً ویژه بودن ساختار بر ویژه بودن خط سلول سرطانی ارجحیت دارد. علاوه بر این، مدل توسعه یافته به ۴۹ آنالوگ دیگر جهت انتخاب کاندیدا های دارویی مستعد تعمیم یافت. در بخش دوم، در یک بررسی اجمالی، روابط بین فعالیت ۵۰IC، خاصیت logP و ساختار شیمیایی مشتقات آنتراسیکلین ها در نقش مهارکننده های آنزیم توپوایزومراز II به صورت دوبه دو مطالعه شد. این آنالوگ ها در سه دسته با ۵۰IC معلوم، logP معلوم و هردوی ۵۰IC و logP مجهول بررسی شدند. مدل های QSAR و QSPR به ترتیب روی آنالوگ های گروه های اول و دوم توسعه یافت .در برقراری مدل QSPR، نکته جالب توجه مرتبط شدن logP تجربی به ۵۰pIC محاسبه شده بود. جهت ارزیابی بیشتر مدلها اعتبارسنجی خارجی انجام شد؛ بدین منظور logP برای ۷۷ آنالوگ دیگر خارج از مجموعه های آموزشی و تستی محاسبه و با نتایج متناظر از سه برنامه نرم افزاری ClogP،milogP وAlogP مقایسه شد. افزون بر اینها دریافتیم که در مواجهه با آنالوگهای دارای استخلاف کربنی بلندزنجیر (۳ (nc ≥ روشهای تخمین در محاسبه logP خطای قابل توجهی دارند. این در حالیست که مدل پیشنهادی ما نتایج خیلی دقیقتری ارائه میدهد. در بخش سوم، زیرمجموعه جدیدی از ترکیبات پایپریدین جهت توسعه مدل های QSAR به کار رفت. این ترکیبات نه تنها فعالیت مهارکنندگی خوبی روی آنزیم ۱Akt نشان میدهند، بلکه فعالیت ضدتکثیر پذیری آنها به صورت برون تنی علیه دو خط سلول سرطانی روده و تخمدان تایید شده است. بر اساس توصیفگرهای سه بعدی و خود همبستگی دو بعدی انتخاب شده با ژنتیک الگوریتم، رگرسیونهای خطی چند متغیره روی ۵۰IC مربوط به فعالیت ترکیبات در مهار ۱Akt و نیز روی۵۰IC مربوط به خاصیت ضدتکثیر پذیری آنها علیه سلول های سرطانی روده و تخمدان به صورت جداگانه برقرار شد. قدرت، پایداری و قابلیت پیش بینی مدلها با استفاده از اعتبار سنجی خارجی و داخلی ارزیابی شد. علاوه بر این در یک استراتژی جدید هریک از مدلهای GA-MLR ارزیابی شده به دو زیرمجموعه دیگراز مشتقات فوران-پیرازول پایپریدین و تیوفن-پیرازول پایپریدین تعمیم داده شد و فعالیت و شباهت ساختاری این سه زیرمجموعه به طور همزمان باهم مقایسه گردید. در نهایت، متعاقب سنجش های تجربی درون تنی ۱۵ مشتق جدید طراحی و شش تا از آنها به عنوان کاندیدا های دارویی مستعد معرفی شدند تا بررسی های بیشتر روی آنها انجام شود.